Перспективы клинической тиреоидологии: иммунотерапии болезни Грейвса

 

Болезнь Грейвса является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, с пожизненным риском в 3% для женщин (vs 0,5% для мужчин). Сегодня мы расскажем о методах ее лечения и о пилотных проектах в этом направлении деятельности. Благодарим за помощь в подготовке материала Инну Викторовну Друк, доктора медицинских наук, заведующего кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ДПО ОмГМУ.

 

Болезнь Грейвса характеризуется наличием аутоантител, которые стимулируют рецептор ТТГ, что приводит к гипертиреозу, аутореактивные Т-клетки проникают в ткани, их цитокины поддерживают и усиливают аутоиммунную нагрузку. Традиционные методы лечения антитиреоидными препаратами, радиоактивным йодом (РЙТ)  или хирургическим вмешательством оставались неизменными на протяжении многих лет.  Все эти три терапевтических варианта направлены на подавление тиреотоксикоза, но не на обращение вспять основного аутоиммунного процесса. Неудовлетворенность текущей терапией определяется тем, что у большинства пациентов после курса тиреостатической терапии возникают рецидивы (более 50%), после хирургического лечения и в части случаев после РЙТ требуется пожизненная заместительная гормональная терапия, а в отношении РЙТ имеются сомнения в безопасности.

 

В последнее время наблюдается прогресс в понимании того, как наилучшим образом вести пациентов с болезнью Грейвса, индивидуализируя терапию. Потребность в новых терапевтических вариантах приводит к появлению новых подходов к лечению.

Перспективным направлением терапии болезни Грейвса может быть иммунотерапия. В целом, в терапии аутоиммунных заболеваний в последние годы появилась заметная тенденция перехода от «неспецифического иммунного лечения» (широкое иммуносупрессивное воздействие) к более антигенспецифичным методам, которые, как считается, минимизируют побочные эффекты. В настоящее время изучается несколько методов иммунотерапии болезни Грейвса, направленных на достижение эутиреоза без необходимости постоянной терапии.

 

Иммунопатогенез болезни Грейвса, как и орбитопатии Грейвса (аутоиммунной офтальмопатии (АО); эндокринной офтальмопатии) характеризуется реакцией Th1-типа, где ряд хемокинов (IFNγ, CXCL10, CXCL9, CXCL11 (IFNγ-зависимые хемокины)) и их рецептор CXCR3 играют решающую роль. Основная терапия болезни Грейвса и АО уже включает иммуномодулирующие агенты (группа тиомазола, глюкокортикоиды), которые, хотя и  способны воздействовать на IFNγ и CXCR3 хемокины, имеют ограниченную эффективность. Предполагается, что путь CD40-CD154 играет важную роль в патогенезе болезни Грейвса, способствуя активации аутореактивных В-клеток и выработке антител к рТТГ.

CD40, ключевая костимулирующая молекула, экспрессируемая в антигенпредставляющих клетках, генетически связана с целым рядом аутоиммунных заболеваний, включая болезнь Грейвса. Ассоциация CD40 с болезнью Грейвса в настоящее время подтверждена во многих исследованиях в различных этнических и географических группах населения. Более того, некоторые исследования показали, что полиморфизмы CD40 могут предсказывать ремиссию и рецидив болезни Грейвса. Таким образом, потенциально, блокада взаимодействий CD40-CD154 может обеспечить новый терапевтический подход к лечению пациентов, страдающих болезнью Грейвса.

 

Недавно были разработаны новые терапевтические средства, нацеленные на костимулирующий путь CD40-CD154. У пациентов с болезнью Грейвса блокада CD40 Искалимабом (гуманизированное моноклональное антитело к CD-40) ингибирует активацию аутореактивных В-клеток, снижает выработку антител к рТТГ и устраняет избыточную секрецию тиреоидных гормонов, что приводит к восстановлению нормальной функции щитовидной железы. Проведено открытое исследование II фазы с целью изучения эффективности искалимаба: препарат индуцировал эутиреоидный статус в 47% с периодом лечения от 12 до 20 недель. Иммуномодулирующее лечение искалимабом было безопасным и хорошо переносилось. Однако оставался вопрос,  почему на терапию ответили только ~ 50% пациентов. Недавно опубликованное исследование показало, что существует связь между специфическими SNP-гаплотипами CD40, уровнями экспрессии мРНК CD40 и клиническим ответом на CD40-таргетную терапию искалимабом. Пациенты, несущие гаплотипы B или C и/или имеющие более высокие уровни мРНК CD40 в крови, лучше отвечали на искалимаб, в то время как все носители гаплотипа A не отвечали на терапию.

 

Если результаты этих небольших пилотных исследований подтвердятся в более крупных когортах, они станут первым примером прецизионного подхода в терапии болезни Грейвса. Прецизионная (точная) медицина – это новая область медицины, направленная на адаптацию методов лечения к индивидуальным особенностям пациентов на основе как молекулярных механизмов, запускающих их заболевание, так и уникальных генетических вариантов. Точная медицина обладает потенциалом принципиально изменить медицинское обслуживание, поскольку адаптация методов лечения к каждому пациенту позволит максимизировать эффективность лекарств при минимизации их побочных эффектов.

 

Исследуются и другие варианты иммунотерапии болезни Грейвса. Так, в многоцентровом исследовании фазы 2 изучалось применение моноклонального антитела против CD20, ритуксимаба, наряду с 12-месячным курсом антитиреоидной терапии у пациентов детского возраста с болезнью Грейвса.  Почти у половины пациентов была ремиссия через 1 год после прекращения антитиреоидной терапии (по сравнению с 20-30% через 1-3 года после прекращения традиционной терапии). Недавно было проведено первое исследование на людях с попыткой иммунотерапии болезни Грейвса путем индукции толерантности Т-клеток посредством иммунизации пептидами рТТГ (ATX-GD-59), показавшее снижение концентрации аутоантител к рТТГ и нормализацию уровня Т3 более чем у 50% пролеченных пациентов. Пока не ясно, влияет ли эта иммуномодулирующая терапия на долгосрочный исход болезни Грейвса помимо простой отсрочки рецидива. 

 

Для новых методов лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы необходимы доказательства более высокого качества по результатам крупных рандомизированных контролируемых исследований. Тем не менее, высоковероятно, что в будущем лечение болезни Грейвса будет подразумевать прецизионный подход, при котором методы лечения будут подбираться на основе индивидуальных клинических, иммунологических и генетических факторов риска, прогнозирующих вероятность ответа на терапию или рецидива.

 

 

Пресс-служба ОмГМУ

Фото из открытых источников Интернет